高血压细胞分子水平的研究状况

2014-1-4

王伟祥   刘景隆   靳瑞领 黑龙江省康复中心(150018)


摘要 心脑血管病是我国人群死亡的重要原因之一,高血压是一个最重要的,公认的,独立的危险因素。血管内皮细胞的功能异常与人类高血压有着密切关系,其中以血管舒张物质和抗血小板聚集物质尤为重要。还受其它因素影响:钠,钾,钙,镁,锌,硒,维生素A,维生素E,维生素C,脂肪酸及其代谢产物。本文主要讨论高血压的细胞分子水平代谢与相关物质的相互作用。
关键词 高血压 细胞代谢 营养物质 作用机制
当今,心脑血管病是我国人群死亡的重要原因之一1997年已经上升到39.4%[1]。心脑血管病中主要致残,致死的原因是脑卒中,各型冠心病,心力衰竭等。在脑卒中,高血压都是一个最重要的,公认的,独立的危险因素[2]。


    病因与发病机制
    现在的高血压研究已经研究到各种相关物质的相互作用,并且关于病理学的研究已经十分深入。血管内皮细胞的功能异常与人类高血压有着密切关系,其中以血管舒张物质和抗血小板聚集物质-前列腺环素(PG12)和一氧化氮(NO)尤为重要,而且还受其它因素影响:钠,钾,钙,镁,锌,硒,维生素A,维生素E,维生素C,脂肪酸及其代谢产物二十烷类[3]。从前的几项流行病学调查和对比研究提示高钠摄入通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)导致高血压。但是在这些研究中,对于其它离子如钙,钾,镁等却没有引起太多重视[3]。
    营养素与高血压:McCarron et al.[4]证明减少钙的摄入可以十分有效地预防高血压。同时,高蛋白,高磷,高钠和高乙醇的摄入由于造成钙元素的相对不足,必然引起高钙摄入状态[5]。而且,这一理论被提高食物中钾的摄入可以有效地预防心血管病这一事实所证实[5][6] 。主要由于钙,钾可以影响细胞膜的稳定性和血管平滑肌的松弛。
    McCarron et al[4]也注意到相对于正常血压组高血压组维生素A维生素C的低水平,这可能由于在亚临缺乏床状态下的维生素的摄入缺乏。这两种维生素对于高血压的影响主要是通过影响脂肪酸与二十烷类的代谢[5][见付表一]。
    在高血压患者发现钠的消耗比正常人少[4]而且英国的健康统计中心(A National Center for Health Statistics )的研究也得到了相似的结果[7]。这与各种营养素的相互作用是一致的。这主要是由于在细胞水平钠的作用是与钾和钙相关连的[3]。
    在肥胖病人的高钠摄入长期以来被认为与高血压的发生有关。McCarron et al[4]显示在肥胖人群热量的实际利用是减少的。由此,高血压患者与正常人相比营养实际是缺乏和不足的[4][5]。这就可能意味着低热量的摄入有可能增加高血压的危险[3]。
    矿物质,必要元素,维生素,脂肪酸与二十烷类代谢间的相互作用: 有资料提示[4][7]钙,钾,钠和维生素A维生素C有导致高血压的倾向。但是其机制及相互间作用尚未完全清楚[3]。这可能由于大量钙可以稳定动脉内膜,并阻止其本身进入细胞膜进而影响动脉平滑肌的收缩[8]。
    也有观点[3]并不是钙离子本身单独对舒张动脉血管起作用,而是与其他离子如钾,钙共同起作用。所以维持各离子间的平衡要远比单独调整某个离子重要得多[5]。
    血浆中与细胞内的低镁可以增加动脉平滑肌的紧张性[3]。许多资料表明[9][10][11][12]镁的代谢的变化与血压的病理改变相关。而且近期的研究表明[13][14][15]在高血压时血管内皮细胞膜上存在着钙-镁拮抗。这显示镁的低下和镁的膜转移及其所致的电变化与高血压的病理改变相关[16]。所以,食物中镁的缺乏在小鼠已经肯定与血压升高有关,在人类可能有关[5][9]。因为与镁相关的低钾,却提高细胞内钾浓度接近细胞膜的钾浓度,这可以导致血管的收缩[5][17]。
    镁离子同时对于σ-6-desaturase 的活动是必须的,σ-6-desaturase可以将亚麻酸(LA)转化成τ-亚麻酸(GLA) [5][18][19][20]。τ-亚麻酸延长形成多和-τ-亚麻酸(DGLA)即前列腺素E1(PGE1)的前体,PGE1本身是一个血管舒张和抗血小板聚集的物质[5][18]。甚至DGLA本身也提示是一个抗血小板聚集和血管舒张物质[5][19]。因此,镁在参与脂肪酸和前列腺素系统的相互作用可以防止高血压[5]。[见付表一]。我国研究表明[23]高血压患者血浆镁浓度基本正常,而红细胞Mg/Na交换速率明显增快,并致红细胞内镁含量降低,且与舒张压有显著相关性。
    相似地维生素C可以提高PGE1的合成[见附表一][3]。维生素A 可以对抗σ-5-desaturase的功能,σ-5-desaturase本身是将DGLA转化AA(花生四烯酸arachidonic acid)的必要物质。因此维生素A能够提高组织内DGLA水平,因为GGLA是PGE1合成的必要物质[3]相似的钙,钠,钾也参与调节PG的合成[5]。
    必须脂肪酸和血压:在动物与人类均证实,高饱和脂肪酸的摄入可以提高血压[21][22]。这一升高血压的影响应该归功于减少了前列腺素(PG)的合成[24]。PG代谢为亚麻酸(LA),τ-亚麻酸(GLA)多和-τ-亚麻酸(DGLA),这一过程受一种特殊的酶催化,这种酶的效应受各种因素控制,如基因,激素营养等[5][18][19][20]。
    增加DGLA的摄入可以降低由于饱和脂肪酸导致的高血压[25]。并且这种效应是通过增加前列腺素E1(PGE1)的合成来实现的[5][25]。
压力所致的高血压可以被GLA所彻底阻断[26]。而且GLA代谢产物可以影响内分泌功能,并能通过血脑屏障,从而调节神经内分泌功能[3]。
    McCarron(3)发现在高血压病人LA的消耗减少。由于前面已经谈过,通过σ-6-desaturase 的作用LA可以转化为GLA和DGLA并且这一过程受诸多因素影响[5][18][19][20]。
    在鱼油中,含有大量二十碳五烯酸(EPA)与二十二碳六烯酸(DHA)它们能降低血液黏度并降低血压[5][27]。其机制是通过抑制血栓素A2(TXA2)增加前列腺素I3(PGI3)[28]。而且二十碳五烯酸(EPA) 通过σ-5-desaturase减少组织中花生四烯酸(AA)的含量,使DGLA含量增高[28]。另一方面AA对于EPA转化为PGI3与PGE1是必要的[27]。同时n-3与n-6脂肪酸和其他复合因素对于合成诸如PGE1,前列腺环素(PGI2),PGI3等抗血小板聚集与血管舒张降压物质是十分必要的。[5][28]
    内皮素与高血压:内皮细胞的破坏与心血管疾病如:动脉粥样硬化,高血压是有十分密切的联系的[29]。内皮细胞分泌许多物质,神经活性物质PGI2,NO,血管内皮素(ET),组织纤溶酶原激活物(tPA),ACE,此外还有许多细胞活性物质如肿瘤坏死因子,自由基等。所有以上物质均参与调节局部血管的收缩与舒张[3]。
    其中PGI2与NO可以减少血管内皮素-1(ET-1)的生成,血管内皮素-1 调节血管平滑肌对诸多舒张因子的反应,ET-1增多则反应减弱[30]。而且 ,内皮细胞的功能在高血压中可能起着很重要的作用[3]。自由基,NO,ACE的活动参与血压的调节。有研究表明[31]在未能有效控制的高血压患者中,血浆中NO含量低下,并且在运用各种药物将血压控制后NO又恢复到正常水平.有实验表明,在对盐敏感的鼠中,内皮细胞的NO合成低下[32]。另外,血管转换酶抑制剂(ACEI)不仅能够抑制血管紧张素II的合成,还能够抑制缓激肽的降解破坏。[3][30]缓激肽是一种能够刺激NO合成的物质[33]。因此,血管转换酶抑制剂(ACEI)的降压作用还通过对NO的间接调控。
    研究发现, 超氧化物歧化酶(SOD)与维生素E在高血压病人中含量低下,并随着血压的控制而恢复正常[3]。另外,在未控制的高血压病人中,阴离子超氧化,氢氧化物过氧化,血浆中的脂质过氧化都明显增强,并随着血压的控制而恢复[3]。
   这些结果显示:自由基,NO,抗氧化物的改变是继发于高血压的,而且,超氧化的阴离子可以抑制PGI2,NO 从而导致血管抵抗和高血压[3]。同时,钙离子拮抗剂与β-受体阻滞剂在某种程度上可以抑制脂质过氧化[31]。这提示,抗高血压药的作用还有一部分是通过阻断自由基的生成和抑制脂质过氧化来实现的。
    研究显示[34]在高血压时ACE的活动较正常组偏高。并且在血管紧张素II作为一种血管收缩物质的同时,还可以刺激自由基的产生[31]。进一步的研究显示[34]ACE的活动可以被NO所抑制。这提示NO的降压作用是通过调节ACE的活性来实现的。另外,NO本身也有舒张血管的作用[3]。
    必须脂肪酸与高血压: 研究发现,通过测定血浆中磷脂碎片中的多不饱和脂肪酸(PUFA)的含量发现:在高血压时LA,GLA,AA,22;5 n-6 脂肪酸有显著降低[35]二十二碳六烯酸(DHA)也有下降趋势但是无统计学意义[35]。
    多不饱和脂肪酸(除外二十烷类)可以抑制ACE的活性, 提高NO的合成[34][36]。这一结果提示PUFA,NO,ACE之间的相互作用与高血压有关(见附表2)。
    n-3和n-6脂肪酸的相互作用:EPA和DHA均能防止和延缓动脉粥样硬化[37][38]。大量摄入富含EPA和DHA的鱼油可以提高血浆中n-3脂肪酸的含量,降低血压,降低血脂[39]。但是花生四烯酸(AA)却维持高水平[39]。由于通常认为AA可以增加TXA2的合成,因此是被认为是有害的。但是近期研究表明富含AA物质消耗的提高对于人是无害的[40][41]。事实上,这些证据表明AA在生理上是十分重要的[28]。并且在II型糖尿病,冠心病,高血压时,血浆中EPA与DHA均降低。同时,血浆磷脂中的AA含量也降低[42]。
    EPA与LA的高摄入通过增加PGEI与PGI3的合成防止心血管病(CHD),但是在亚洲,尽管高LA摄入, 其CHD 发病率仍然很高[43]。这就意味着单独LA 或EPA是不够的,比如日本人,爱斯基摩人的CHD 的发病率很低[44][45]。
    这提示在LA,DGLA,AA,EPA之间的相互影响可防止CHD(见附表2)。DGLA增加EPA的代谢, 在人类的血管内皮细胞EPA形成大量的PGI3[46]。Salonen et al[47]提示心血管疾病的发生与血清中的硒元素有关。硒不仅是抗氧化剂,还可以促进PGI2的合成[33]。
因此EPA,并不是直接增加PGEI合成。同时,通过抗氧化剂如维生素E,硒等PUFA过氧化[3]。
    所以,确保足量的DGLA,AA,EPA可以增加PGEI,PGI2,PGI3的合成。进而舒张血管,抗血小板聚集。从而预防,治疗高血压和心血管疾病。
   必需脂肪酸与一氧化氮(NO):虽然EFA及其代谢产物以及NO 在高血压,动脉粥样硬化,CHD中有规律可循,但其分子水平的相互作用尚未完全清楚[3]。McVeigh et al[48]证明在II型糖尿病(DMII)中,鱼油可以增加NO的含量。
    这样间接地证明GLA,DGLA,AA,EPA,DHA水平低下所导致的NO合成减少,这主要是因为EFA的限制酶σ-6-desaturase和σ-5-desaturase的活动决定了NO的合成和释放。由于内皮细胞是合成NO的主要场所所以其EFA含量对于NO 的合成起了一个十分重要的作用[3]。这也就解释了为什么AA/EPA/DHA的摄入增加了NO的合成,并且有研究支持这样观点[34][49]在高血压时σ-6-desaturase和σ-5-desaturase的活动低下,GLA,AA,EPA,DHA,NO含量降低。这是因为不饱和脂肪酸影响NO的前体物质L-精氨酸[49]。并且有资料显示[3]脂质过氧化,NO,和抗氧化物质的变化是继发于高血压时EFA代谢物的改变的。
    胰岛素抵抗与高血压:高胰岛素血症反应出组织对胰岛素的敏感性降低,并成为DMII,高血压,高脂血症,和心血管疾病的危险因素[50][51][52]。心血管疾病的发病率与 死亡率在南亚人群中较高[53][54]。Mcheigue等[55][56] 的研究注意到以往的CHD危险因素如吸烟,高血压,低密度脂蛋白血症等均不能解释南亚人群CHD的高发。并且还发现,其平均血清胰岛素与糖负荷后血清胰岛素含量分别是欧洲人群的1.4倍和2.1倍,而且南亚多发的DMII似乎也不能解释该地区的CHD 的高发[56]。可能是由于南亚人群内皮细胞在不同的胰岛素水平上对于胰岛素的敏感性不同[3]。
    胰岛素要发挥作用,首先应与细胞膜上的胰岛素受体相结合。根据细胞膜的液态镶嵌模型,其受体位于细胞膜,这样细胞膜的脂质双分子层受结构或理化因素的影响发生改变,这样就影响了胰岛素与其受体的结合,从而影响其发挥作用。也就是说,膜的脂质结构影响胰岛素受体的功能[51]。
    EFA与胰岛素抵抗: 提高细胞膜内多不饱和脂肪酸的含量可以增加膜的流动性,胰岛素受体量,和受体活性[57][58][59][60][61]。例如EHrich ascitic 细胞在利用油酸和亚麻酸生长时胰岛素受体数目增加[59]。相反在饱和脂肪酸增加时3T3-L1 adipose细胞胰岛素受体数量与亲和力下降[60]。
    实验中鼠的高脂肪摄入可以导致胰岛素抵抗,相反n-3多不饱和脂肪酸可以阻止其发生[62]。在人类胰岛素敏感性与血清磷脂中n-3多不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸的比率有关。[63]。
    有些研究注意到正常印度人血浆中AA,EPA DHA明显低于加拿大和美国[64]。印度人饱和脂肪酸水平高而多不饱和脂肪酸 的水平低。这也许可以解释印度人的胰岛素抵抗。另外印度人高发的高血压,CHD,DMII以及低GLA,DGLA,AA,EPA,DHA也支持这一观点[ 42]。并且EFA可能是胰岛素抵抗的基础[51]。
    我国的近期研究却表明[65]胰岛素敏感性降低加重了高血压患者的盐,血脂及血尿酸等代谢紊乱,胰岛素抵抗可能是其它各项代谢异常的根源。
    另外,糖皮质激素可以导致胰岛素抵抗[50],并能抑制σ-6-desaturase和σ-5-desaturase的活动[66]。另一方面,胰岛素可以激活σ-6-desaturase而糖尿病却减少σ-6-desaturase的活动。一般认为胰岛素的敏感性与AA和C 20-22的多不饱和脂肪酸和多不饱和链有密切关系。[69]。
    所有以上所阐述的在高血压和胰岛素抵抗的病理改变中,必需脂肪酸(EFA)及其代谢产物,NO,ACE的活动,氧自由基,抗氧化机制都起重要作用。并可能与靶器官的损害相关[3]。





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